前言

硬化性肺细胞瘤由Liebow和Hubbell于1956年首次报道，最初被称为"肺硬化性血管瘤"，因其丰富的血管成分而被误认为源于内皮细胞。随着免疫组织化学技术的发展，2015年世界卫生组织肺肿瘤分类正式将这一术语废除，更名为"硬化性肺细胞瘤"，并归类为肺腺瘤。这一更名准确反映了其起源于原始呼吸上皮细胞的本质。

尽管传统上认为硬化性肺细胞瘤是一种良性肿瘤，但近年来不断有文献报道其可发生淋巴结转移甚至远处转移，提示部分病例具有恶性潜能。这种临床行为的异质性使得对该肿瘤的深入认识显得尤为重要。

病例展示

患者，男，44岁

现病史：检查发现肺部结节8天，无胸痛、胸闷；无畏冷发热

既往史：无特殊

辅助检查：CT提示肺下叶背段（IM128）见一结节状实性密度影，内见弧形、结节状钙化影，边缘光整，直径约22mm，平扫CT值约50HU，增强扫描CT值分别约78HU、76HU。双肺散在多发结节状实性、磨玻璃密度影，边界清，径约3-6mm，大者位于左肺上叶上舌段（IM110），增强扫描实性成分过少无法评估。左肺下叶背段结节，考虑良性病变，建议结合相关检查。

大体形态：穿刺组织条组织3条，长0.6-0.5cm，直径0.1cm，质中。

HE 形态

图一中是正常肺组织，局灶见圆形细胞的区域；图二中主要为梭形细胞，局灶可见钙化，边缘也可见类似图一的圆形细胞的区域；图三主要是梭形细胞的区域。

将上述病变区域放大后，图四是圆形细胞的区域，细胞形态温和，染色质细腻；图五梭形细胞及圆形细胞均存在，箭头处似可见类似II型肺泡上皮的细胞

梭形细胞的区域间质见玻璃样变胶原，间质可见圆形、卵圆形细胞，细胞形态温和，染色质细腻

免疫组化

免疫组化CK-P，圆形细胞及梭形细胞均阴性，箭头处似可见类似II型肺泡上皮的细胞呈阳性表达

TTF1在圆形细胞及梭形细胞均阳性表达，箭头处似可见类似II型肺泡上皮的细胞亦呈阳性表达

Nepsin A在圆形细胞及梭形细胞均阴性表达，箭头处似可见类似II型肺泡上皮的细胞呈阳性表达，Vimentin在圆形细胞及梭形细胞阳性表达

P40在圆形细胞区域及梭形区域均阴性，PR部分梭形细胞阳性，EMA圆形细胞区域及梭形区域均阳性，KI67阳性率约1%

诊断

硬化性肺细胞瘤

流行病学特征

性别比例：女性明显多于男性，男女比例约为1:3.5至1:7.5

发病年龄：可发生于任何年龄，但以中年女性多见，平均发病年龄约46岁

种族倾向：东亚人群发病率较高，欧洲裔人群罕见

吸烟状态：绝大多数患者为不吸烟者

大体表现

肉眼观察下，硬化性肺细胞瘤通常表现为境界清晰的孤立性肺内肿块，多位于肺周边区域。肿瘤大小变异较大，直径从1 cm至8 cm不等，多数小于3.5 cm。切面呈灰白至黄褐色，可因出血而呈暗红色，质地较硬，偶见囊性变和钙化。

病理特征：

硬化性肺细胞瘤最显著的组织学特征是两种细胞分化和四种生长模式。

1、两种细胞类型：

•表面细胞：立方状，类似Ⅱ型肺泡上皮细胞，沿乳头表面或衬覆于腺样结构内缘

•间质圆形细胞：境界清楚，核圆形至卵圆形，染色质细腻，胞浆透亮或嗜酸性

2、四种生长模式（多数肿瘤同时存在至少三种模式）：

•乳头状区：表面细胞覆盖富含圆形细胞的纤维血管轴心

•硬化区：玻璃样变胶原纤维沉积，可见含铁血黄素沉积、胆固醇裂隙和营养不良性钙化

•实性区：圆形细胞呈片状分布，其间可见表面细胞围绕形成的小管样结构

•血管瘤样区：充满血液的腔隙，内衬表面细胞

免疫表型特征：

免疫组织化学在硬化性肺细胞瘤的诊断和鉴别诊断中具有关键价值

分子特征：

1、AKT1基因突变已被确认为硬化性肺细胞瘤的分子标志。研究显示，大多数散发性硬化   性肺细胞瘤存在AKT1基因激活突变，其中最常见的是p.E17K突变。该突变导致AKT1激酶持续活化，通过PI3K/AKT信号通路驱动肿瘤发生。

2、对于表现为多发结节的硬化性肺细胞瘤，全外显子测序研究揭示了重要的克隆关系特征：

•同一患者的不同结节间突变谱高度不一致，共享突变极少；

•提示多数多发结节为独立起源（多中心发生），而非肿瘤播散；

•对于弥漫性多发结节病例，不能完全排除转移可能。

3、除了AKT1突变外，少数病例中发现了ARID1A突变，且可与AKT1 p.E17K突变共存。此外，有个案报道描述了BRAF V600E和PTEN突变的硬化性肺细胞瘤。

诊断挑战及鉴别诊断：

术中冰冻诊断的挑战

硬化性肺细胞瘤的术中冰冻诊断是病理医师面临的重大挑战。主要困难包括：

肿瘤可表现为实性为主模式，与腺癌难以区分

硬化区可被误认为促纤维增生性间质反应

细胞丰富区域可被误认为神经内分泌肿瘤

一项研究显示，低年资病理医师对硬化性肺细胞瘤的术中冰冻诊断正确率仅为38.7% 。

以下是Shang Z等人回顾2015年1月至2019年3月间，上海交通大学附属胸科医院病理科的76例的冰冻中易误诊的病理学形态。

冷冻切片误诊病例（H&E染色20×）。（A–F）两例以实性型为主和一例以乳头状型为主的病例被过诊断为浸润性腺癌。腺体及乳头状结构以及细胞异型性是导致误诊的重要因素。（G–H）一例以实性型为主、伴有大量炎性细胞和坏死的病例被误诊为炎性病变。（I–L）两例以硬化型为主、间质圆形细胞极少的病例被误诊为炎性病变。

肿瘤细胞和组织结构的乳头生长模式及非典型性。（A）冰冻切片中可见乳头状结构和异型性上皮细胞。该形态类似于乳头状癌（H&E染色100×）。（B）乳头轴心是胶原或常规切片中的间质细胞，并非纤维血管轴心（H&E染色100×）。（C）硬化性肺细胞瘤的腺上皮细胞存在异型性（H&E染色100×）。（D）在常规切片中，该肿瘤仍需与腺癌相鉴别（H&E染色100×）。（E）一个结节的冰冻切片，其上皮细胞和间质圆形细胞均具异型性（H&E染色40×）。（F）局部高倍率（H&E染色100×）。（G）两种细胞及出血区域类似于转移性绒毛膜癌（H&E染色40×）。（H）高倍镜下见多形性细胞核（H&E染色100×）。

以上图片来源文献：Shang Z, Han Y, Shao J, Zhu L, Teng H, Zhang J. Challenging of frozen diagnoses of small sclerosing pneumocytoma. J Clin Pathol. 2021 Nov;74(11):730-734. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206729. Epub 2021 Mar 29. PMID: 33782195; PMCID: PMC8543222.

小活检与细胞学诊断

在CT引导下经皮穿刺活检或支气管镜活检标本中，硬化性肺细胞瘤的诊断同样具有挑战性。细胞学标本中，硬化性肺细胞瘤与肺腺癌存在形态学重叠，均表现为乳头状结构、细胞团片和单个细胞。免疫细胞化学检测TTF-1和角蛋白的表达模式有助于鉴别。

治疗与预后

1、手术完整切除是硬化性肺细胞瘤的首选治疗方式；

2、绝大多数硬化性肺细胞瘤患者预后良好，手术切除后长期无病生存率接近100% 。已有文献报道的淋巴结转移病例中，患者术后随访多年未见复发或进展；

3、对于无法手术切除或转移性硬化性肺细胞瘤，现有治疗经验有限。个案报道中化疗显示出一定潜力，多靶点酪氨酸激酶抑制剂可能有效，放疗可用于局部控制。

总结

●诊断三联征：双相细胞 + 四模式 + TTF-1/角蛋白差异表达

●分子标志：AKT1 p.E17K突变

●最重要鉴别：肺腺癌（单相细胞，角蛋白全阳性）

●诊断陷阱：冰冻切片、穿刺活检、支气管镜活检标本易误诊，免疫组化TTF-1和角蛋白的表达模式有助于鉴别。

●治疗：手术完整切除，淋巴结转移仍可治愈

●预后：绝大多数良好，少数需长期随访

作者简历

李倩，医学硕士，厦门大学附属中山医院病理科主治医师

主持福建省卫生健康委员会, 福建省卫生健康青年科研课题一项

发表SCI论文1篇主持